肝纤维化的诊断

     对肝纤维化进行无创性诊断有助于明确终点指标,有利于临床试验的开展,因此无创性诊断研究已成为肝纤维化诊断方法的研究重点。

    血清学检查

     美国密歇根大学Fontana等回顾性分析了目前肝纤维化血清标志物测定与常规实验室检查方法,如天冬氨酸氨基转移酶-血小板比值指数(APRI)的临床进展。结果发现,目前在临床上使用的上述检测方法只能可靠地分辨出晚期肝纤维化,而对于大部分早期和中期肝纤维化患者,上述方法无法准确了解其纤维化程度。

     然而与肝活检所得到的静态信息相比,一种或多种血清学指标组合可能会更好地预测肝纤维化的临床变化,但目前尚缺乏此方面的深入研究结果。

    纤维扫描仪

     纤维扫描仪(FibroScan)是另一种引人关注的无创性诊断方法,该设备通过经皮探头发出一个楔形波,该楔形波穿过肝脏后再通过超声传感器计算出切变速度,从而衡量肝脏基质的弹性程度。据法国Haut Leveque 医院Foucher等报告,纤维扫描仪可较好地区分肝硬化与硬化前期肝纤维化,并计算出具有病因特异性、肝纤维化向肝硬化发展的确切临界值。

     目前正在开展评估纤维扫描仪对丙肝患者治疗过程中肝纤维化发展与恢复检测精确度的临床试验。Grando-Lemaire等的初步研究结果显示,纤维扫描仪检查可区分对抗丙肝病毒治疗的无应答患者和持续应答患者。

     由于纤维扫描仪具备无创性与“瞬时”即可得到结果的特点,该技术因此深受欢迎。美国正在进行相关临床试验,进一步补充欧洲的研究结果。

    基因芯片与蛋白质组学等先进技术

     基因芯片与蛋白质组学等先进技术也可用于肝纤维化的评估。

     美国George Mason大学Petricoin等强调,要重视表达丰度较低的血清蛋白的测定,虽然表达丰度较低的血清蛋白含量不足总蛋白质组的1%,但其在区分不同疾病状态与不同治疗应答反应方面起关键作用。

     这些表达丰度较低的蛋白质通常与载体蛋白特别是白蛋白相结合,如果将该蛋白从载体蛋白上洗脱下来,可为诊断提供极具价值的信息。

     另外,反相基因芯片可迅速检测样本中数以百计信号分子的磷酸化水平,定量检测低丰度分子敏感性好。该技术目前已用于非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者肝组织的研究,旨在发现相关生物标志物,以了解NASH的发病机制、临床类型及可能的治疗方法。

肝纤维化如何消退?

     不仅动物模型研究表明肝纤维化可逆,也有相关研究表明人肝纤维化同样可逆,这些研究进展激起研究人员对抗肝纤维化治疗研究的热情。肝纤维化如何消退?目前对此问题的认识主要来源于动物实验。

     英国Iredale等认为肌成纤维样细胞和巨噬细胞在肝脏纤维吸收中起重要的协调作用,另外,基质金属蛋白酶组织抑制剂-1(TIMP-1)的作用也很关键。TIMP-1主要在活化星状细胞与肌成纤维样细胞中表达。

     TIMP-1既可抑制基质蛋白酶活性(抑制基质降解),又可通过诱导抗凋亡蛋白——Bcl-2表达,进而促进纤维生成细胞增殖。组织的纤维吸收与TIMP-1表达下降有关,当TIMP-1表达下降时,金属蛋白酶可能酶解包括N-钙黏蛋白和I型胶原等在内的底物。

     组织转谷氨酰胺酶介导的胶原纤维交联在基质重吸收中也起作用,因为该种胶原交联可使肝脏瘢痕组织对基质蛋白酶降解发生抵抗,尤其对细胞进行性减少的组织。